硫化和抗氧化剂,塑料的单体,染料,邻苯二甲酸酯,硅油或有毒无机元素只是可能作为污染物作为成品药品中的物质的少数实例。它们可以通过成品形式和用于制造过程的机械和材料(即滤光器,容器,管)或主包装材料之间的接触释放。这种杂质是在这个术语下设计的“萃取物& leachables” (E&L,Box 1和2)及其测定代表了最重要的监管请求,其用于成品药品的毒理学安全性。 «确定 萃取物& leachables 在制药部门中,与食品行业的典型食品接触材料之一非常相似 - 讲述 Antonio Conto. ,欧洲注册毒理学家和董事总经理 Chemsafe. 。 - 在这两种情况下,必须确定食物或药物产品中存在的污染物,这可能对患者消费者造成一些不利影响»。

杂质的不同谱

有两种主要类别 萃取物& leachables, 主要是具有来自制造工艺或包装材料的物质的最终剂型的可能添加剂污染。在第二种情况下,一些药物活性成分或赋形剂被吸附到相同的包装材料中,从而改变剂型中存在的量。在这两种情况下,主要结果是药物产品的稳定性曲线的可能改变/减少,活性成分或杂质曲线的量和制剂内的颗粒的形成。 «第一个实例是最令人担忧的,它代表了自上三年以来的越来越多的问题,该公司应根据Pharma公司的要求来解决。他们是由食品和药物管理局征求的,以测试打算在美国销售的成品。»告诉Conto.paragraphs<1663> and <1664>USP提供了定义 萃取物 可浸出: 第一项是指通过包装材料“提取”的物质,而第二个是在许多情况下是可萃取物的亚组,代表可能涉及成品形式的所有物质。鹿可浸出也可以指在与药物产品接触后形成的物质,而不是在实验室提取过程中,因此它们可能不包括在萃取物中。较少已知的类别是“移民”一类,即在物理屏障通过后积聚到成品中的物质;它们可能来自二级和三级包装材料或辅助部件,它们能够通过主要包装材料。 «典型的浸出物的例子是标记用于标记的偶氮染料,或塑料邻苯二甲酸盐:它们在达到调节下也受到限制,因为它们是具有关键安全性曲线的内分泌破坏器,这可能会影响人类生殖和激素系统。在无机有毒元素中,我提到铅,镉,铬 - 进一步讲述安东尼奥Conto .-也是塑料的单体和二聚体可以高度毒性,而它们是安全的一旦由于高分子量和聚合物的低生物利用度而发生垂直,则它们是安全的。 。

如何发展更好的策略

有许多可能从包装材料传递到药品的物质,因此正确地解决e的确定是非常重要的&l由于进程开始以正确管理其复杂性。 «困难的问题是加入分析活动和毒理学的问题 - 解释antonio conto。 - 乍一看,分析部分可能发挥重要作用:应该仔细策划,因为它可能导致许多问题并导致误导性»。

初始实验室提取,通常使用乙醇作为溶剂运行,可能会产生一百种不同的化学物质,然后应从毒理学的观点分析,以确定鹿的存在。最后一个可能是一个非常少的物质池。 «自开始以从毒理学的角度指导分析研究以来是必要的,试图尽可能接近真实情况。通常发生提取物质是未知的杂质,它们的结构态度可能具有很高的成本»,告诉ChemSafe的董事总经理。

毒理学风险评估应始终是分析议定书的发展的一部分。例如,告诉Conto,ChemSafe早期的客户现在正在致力于开发用于批量释放的常规GMP验证的分析方法。 «一旦获得了e&L的毒理学概况,物质总是相同的。因此,可以为安全水平验证,以便在阈值水平下展示每个批次的»。

评估三个步骤

从包装材料或来自标记的萃取物的隔离是第一个分析步骤,但是“可能的是,这些可能不是渗透的那些。真正的药物剂型是与容器接触的形式。该研究在实验室实验条件下采用模拟制剂进行脱离以脱离,解释道。 - 毒理学评估被放置在这两个步骤之间»。研究设计严格依赖于每种产品,并且给药途径也可能影响风险评估。例如,肠胃外给药的药物的特征在于关于局部药物的潜在风险较高。对于这些最后一个,可能的问题可能是由皮肤敏感剂的浸出物代表。混合方法留在极端之间的中间,纯粹的提取方法或模拟产品方法。在混合方法下,毒理学评估有助于鉴定提取物中的更相关的物质,然后在可脱可所可及的研究中进一步搜查。 «危险型材连接到物质的化学结构。风险评估给出了摄取阈值水平,患者在整个寿命期间患者可以在没有不利影响的情况下,根据最坏的情况»解释毒理学家。确定e的重要指导方针&l来自美国(方框3);其中,那些来自 产品质量研究所 ( PQRI) 工作组还为不同污染物和某种类型的毒理学终点提供特定的安全水平,即遗传毒性物质,敏感剂和具有仿制性毒性的物质。例如,基因毒性化合物的摄取限制为1.5mg /模。 (表格1)

生物药物代表特定情况,因为鹿的存在也可能改变蛋白质的3D结构。例如,金属可以与氨基酸结合并诱导蛋白质的构象的变化,从而导致所需的药理学活性的减少/损失。可浸出和生物药物之间的直接相互作用是另一种可能性,可能导致翻译后修饰的损失。 «e的确定&L对于生物药物来说比合成药物更复杂,因此它现在较少争论。在未来几年的未来经历时,可以在未来几年讨论,评论安东尼奥·符合。

产品的整个生命周期都很感兴趣

负责确定可萃取物和鹿浸出物品是成品药品的制造商,但是,根据ChemSafe的董事总经理,它可能会要求其包装材料的供应商证明没有某些物质。 «我们从未收到过这样的详细请求,因为供应商是用于某些实例,不准备面对这种认证程序及其成本。制药公司现在根据GMP获得其供应商。可以严格排除包装可能释放e&l;作为毒理学家,该评估应在所有包装材料上运行»,是来自安东尼奥托的最终提案。

E.的定义&L according to USP <1663> and <1664>

萃取物 <USP 1663> - 可提取物是有机和无机化学实体,可在实验室条件下从药物包装/输送系统,包装部件或包装材料中释放。取决于提取研究的特定目的,这些实验室条件(例如,溶剂,温度,化学计量等)可以加速或夸大储存的正常条件,并用于包装的剂型。提取物体本身或来自可提取物的物质,在正常的储存条件下具有潜入药品的可能性。 可浸出 <USP 1664> - 可浸出物是在正常储存和使用或加速药品稳定性研究期间从包装/输送系统,包装部件,包装部件,包装部件或施工包装材料的有机和无机化学实体迁移到相关药品中。浸出物通常是可提取物的子集,或者来自提取物。注意,化学实体还可以通过直接接触从包装/递送系统迁移到患者。

根据USP的可能的主要提取物源<1663>

  • 各种弹性体/聚合物包装部件和原料中的化学添加剂,包括这些添加剂中的污染物;
  • 衍生自不完全聚合的单体和更高分子量低聚物;
  • 来自二级和三级包装组分的移民,如墨水,标签粘合剂和纸板运输容器,塑料储存袋和木托盘的挥发物;
  • 表面残留物,如重质油和金属罐和容器上的脱脂剂;
  • 元件制造机械表面或其他药品制造系统的化学物质,如脱模剂,抗静电和防沙药剂;
  • 化学添加剂,单体/低聚物,污染物等,在各种部件的组分制造机械或其他药品制造系统中。

主要监管指南

  • USP.<660> Glass
  • USP.<661.1>塑料包装系统及其建筑材料
  • USP.<661.2>用于药物用途的塑料包装系统
  • USP.<1660>评估玻璃容器的内表面耐久性
  • USP.<1664>评估药品包装递送系统相关的药品鹿
  • USP.<1664.1>评估药物包装/送货系统的药品鹿:口服吸入和鼻药产品
  • USP.<1664.2>肠胃外和眼科药品(提出)
  • PQRI鹿浸渍和提取物工作组。口服吸入和鼻药产品中的萃取物和浸出物的安全阈值和最佳实践。 9月2006。
  • ISO 10993-17:2002.医疗器械的生物学评估 - 第17部分:可浸出物质的允许限制的建立。
  • 塑料立即包装材料指南。 CPMP / QWP / 4359/03和EMEA / CVMP / 205/04.5 / 19/05。
  • EMA,基因毒性杂质的限制EMEA / CHMP / QWP / 251344/2006
  • EMA,金属催化剂残留物的规范限制和金属试剂EMEA / CHMP / SWP / 4446/2000
  • ICH Q3A,新药物中的杂质
  • Q3B,新药品的杂质
  • ICH Q8,制药开发
  • ICH Q6A,新药物和药品的测试程序和验收标准
  • ICH M7诱变杂质指南

草案发表于药房论坛(PF),43(3),May-6月2017年:

  • USP.<1665> - 用于制造药品的塑料部件和系统
  • USP.<665> - 用于药物生产的塑料部件和系统

PQRI的分类

PODP - 肠胃外和眼镜药品
基因毒性(SCT) 1,5 mg / die
敏感剂 5毫克/死
一般毒性(QT) 150毫克/死
OINDP - 口腔吸入和鼻药产品
基因毒性(SCT) 0,15毫克/死
敏感剂 非Defirito.
一般毒性(QT) 5毫克/死

 

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