在假想中,药物通常与令人恶心的东西相关,其特征是强烈的苦味。这对于年幼的孩子尤其如此,因此经常用盛满“难以忍受”药物的汤匙逃离妈妈。味道随着岁月的流逝而逐渐改变,成年人比年轻人更能忍受苦味的药物。

苦味是许多药物活性成分的固有特征,它的掩盖通常是药物开发(尤其是用于儿科用途的药物)面临的挑战。强制性的 儿科检查计划 呼吁制药行业更深入地关注量身定制的研究,以开发专用配方。它们很少是独特的,因为不同的儿科年龄组可能需要不同的配方方法。最近在米兰大学药学院举行的一次研讨会是更好地讨论与儿科剂型掩味有关的问题的机会。

完美的平衡

年轻人对治疗的接受程度通常受制于制剂的适口性和味道等因素。 «儿童要求患者。所谓的 口感,产品在口中的外观,所占体积,与舌头上受体的化学相互作用,API的味道和气味的影响都是在配方开发过程中要考虑的因素。最新的味觉理论表明,到目前为止,舌头没有五个专门的风味区域。取而代之的是,有多能受体均匀分布在其表面» 保罗·加蒂,Adare Pharmaceuticals研究员。

以与食物相同的方式,口中的物理相互作用和口感是确定配方是否宜人的基础。加蒂进一步解释说,味觉的再加工是面临的主要挑战之一:«心理生物学告诉我们,化学信息会根据饮食习惯,年龄,疾病进行再加工。例如,儿童似乎比成年人更容易受苦味,他们非常喜欢甜味»。

预测性测试很困难

小儿药物开发不能像成人一样使用味觉验收小组测试作为预测工具。克服这一困难的一种可能性是,对品味与儿童相似的成年人(例如品酒师)进行面板测试。

牛蛙是一种用于体内测试的动物模型,其特征在于将舌头与大脑连接在一起的一条神经。 «神经可以用来向电势检测器发送信号,以便对掩味的功效有一个大概的了解。 保罗·加蒂补充说,小鼠对不愉快口味的反应通常与男性不同,因此这种模型可能难以理解»。

还可以使用模拟味蕾的生物传感器,即“电子舌”中的传感器。到目前为止,这些方法只能说出所分析的口味是否与参考口味不同,但无法确定其口味或多或少。

如何建立配方

“提高口感的一种常用方法是限制唾液产品的溶解度-加蒂说。-这样,能够刺激舌头受体的物质分子的数量就会减少。消除药物的溶解性并非总是可能或方便的,因此使用了甜味剂,调味剂或增强剂。例如,柠檬酸会刺激唾液的生成,因此可能会刺激药物的消耗»。

溶出度测试和活性成分的释放曲线是需要获取的重要数据,例如,决定使用成膜剂来防止与舌头接触是否方便,或者是否会导致胃或肠释放制剂的发展由于生物制药原因而需要。 «在确定主要候选人的身分时,通常不会考虑与口味有关的问题,并且化学物理特征和治疗功效是唯一评估的特征。的 儿科检查计划 Gatti进一步强调指出,还应包括收集缺失数据的研究»。

儿童在味觉接受方面的行为有很大不同:配方开发的最新趋势,尤其是在美国,正在使用由多达30种不同口味组成的儿科剂量套件,单身患者可以选择自己喜欢的一种添加药。 “这种方法提出了严格的法规和安全要求”,加蒂补充说。

液体剂型的粘度也可以改变,因为其增加通常对应于改善的口感和减少的对不愉快味道的感知。也可以使用溶解度低于游离活性成分的前药,即酯。 “这代表了一种极端的资源,因为前药是真正的新化学实体,因此需要进行额外的测试”,加蒂说。

掩味的另一种可能性,特别是对于液体剂型有效,是与环糊精形成包合物或与离子交换树脂结合。直链淀粉或麦芽糊精是具有良好安全特性的食品成分,可用于避免环糊精,那些调节特性的赋形剂通常不那么容易处理。

为了形成隔离活性成分的物理保护屏障,允许使用多种乳剂(水/油/水或油/水/油),从而限制其与唾液接触时的释放以及与品尝受体的相互作用。活性成分在聚合物中的固体分散体可能在掩味方面效率较低,因为药物也存在于均匀分散体的表面。

经典的薄膜包衣技术或微囊包封也可能是有用的解决方案。加蒂进一步补充说:“由于掩味的复杂性,利基方法可能会导致效率更高”。

其他需要考虑的因素

儿科用制剂的开发还需要注意成人的依从性,因为它负责向儿童给药。 «欧洲药物管理局(European Medicines Agency)发布的《反思文件》报告了不同儿科年龄段不同药物剂型的可接受性数据(表1)– 朱塞佩·科伦坡,Italfarmaco制药技术经理。 –例如,强烈建议不要使用固体剂型,直到两岁,而出生后可以立即使用液体剂型。最后一个代表一种“圣格拉尔”,因为它们具有很大的剂量灵活性»。

活性成分的可获得性和成本也可能在开发制剂时遇到障碍,尤其是对于儿科药物而言,有必要开发几种药物形式和多种剂量以覆盖整个儿科人群时。不溶性活性成分的悬浮液允许例如获得很大的剂量挠性,同时还起到掩味作用。 «例如1%的悬浮液可以允许5 mg(0.5 mL)到100 mg(10 mL)范围内的剂量给药:包装相同,只是所用注射器的大小提取药物变化»,可伦坡进一步解释。

这种类型的方法还简化了获得监管机构批准所需的药物开发研究,只需进行较少的批次和稳定性分析即可。用于口服的组合包装/注射器的几个例子已经在市场上,其允许正确剂量的药物产品,同时确保成年人给药使用的安全性。

悬浮剂形式的开发可能会遇到一些困难,例如需要证明剂量均匀性,获得良好的适口性并使用赋形剂,例如甜味剂,防腐剂或表面活性剂,在儿童年龄时应避免使用它们可能呈现出不同于成年人的新陈代谢和吸收特征。 «直径小于4毫米的迷你平板电脑从4-5岁开始可接受。另一方面,对于患有严重疾病的早产新生儿,婴儿和儿童,必须进行肠胃外给药。对于最后一种情况,通常的配方与成年人口的配方相同,但是给药量较小,必须引起高度重视,因为稀释成人剂型可能会导致错误或问题»,朱塞佩·科伦坡总结说。

 

儿科调查计划

《欧洲儿科条例》要求制药公司向欧洲药品管理局提交有关儿科研究计划(PIP)的提案’儿科委员会(PDCO)。 PIP应尽早提交给原子能机构;通常,它们是与成人2期研究计划同时提交的。新法规旨在增加对儿童的研究,以支持对该人群的药物授权。委员会负责同意或拒绝该计划。 PIP包括对研究和适应药物措施的描述’从出生到青春期的所有年龄段的儿童,均应采用这种配方,以使其更易于接受。该条例规定了可以在以后修改儿科发展计划或将研究推迟到进行成人研究之后的情况。

资料来源:EMA

 

表1.小儿年龄首选口服剂型

  新出生的

(0-4周)

婴幼儿

(1 m – 2 y)

儿童学前班

(2 – 5年)

儿童学校

(6 – 11年)

青少年

(12 – 18岁)

掉落 ++ ++ ++ ++ + ++ ++ + ++ + ++
液体 ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ + ++
快速分散片 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ +
多颗粒(包括minitablet) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +
平板电脑(> 3 mm) 不适用 + ++ + ++ ++ ++ ++ +
咀嚼片 不适用 + ++ + ++ ++ + ++ ++ +

资料来源:P。Gatti,改编自T. Nunn,EMA儿科制剂研讨会,2011年11月

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