自过去的二十年以来,药品生产发生了深刻的变化,高效的活性药物成分(HPAPI)现在在与许多疾病(例如癌症)的斗争中发挥着越来越重要的作用。游戏的另一面是需要保护从药品活性成分的合成到最终药品分销的整个药品生产生命周期中处理HPAPI的工人。更高程度的复杂性表现为以下事实:高毒性物质通常以可燃粉末的物理形式存在。正如前任总统Sonia Ricci解释的那样 Ispe意大利 第章,“根据适用法律,有必要在药品质量要求以及它们的安全性和有效性的基础上,将良好生产规范(GMP)与保护工人和环境健康结合起来。许多包含HPAPI的药物都是例如肿瘤学产品。对这些药物的需求不断增加,尤其是来自印度或中国等新兴国家,其中很大一部分人口要求获得研究​​提供的先进疗法»。

关于HPAPI的第一本手册

基于这些考虑,2010年 遏制实践社区 Ispe DACH分会(德国,奥地利和瑞士)的(CoP)开始起草遏制手册,这是国际上的第一本手册。 «我们从未想过它将成为Ispe的畅销书,该计划的协调人Richard Denk告诉我们,一年半内售出700册。起草《手册》的动机是,在遏制这一主题上几乎没有任何可用的东西,制药公司的管道表明,许多高活性产品将进入市场。与遏制手册一起,Ispe Smepac 良好做法指南 也可在密闭度测量和基于风险产品制造的RiskMaPP指南中找到»。手册解释了密闭度和风险分析的基础,然后在产品的整个生命周期中更详细地讨论了密闭度以及口服固体剂型和 活性药物成分 (API)。该文件还概述了可用于包含HPAPI的主要和辅助技术解决方案,职业卫生以及清洁和废物管理的验证程序。 «手册提供了许多有用的信息,应将其包含在每本手册中 用户需求规范 (URS)»,Richard Denk补充说。他还解释了文档起草如何遵循与Ispe用于制定新准则的正常程序不同的程序。最初,该文档仅用于德国市场,因此该文档是由德国起草的,没有Ispe的 指导文件委员会 (GDC),通常由该协会负责制定指南。 «在任何情况下,我们都遵循该程序,最终确定后,该文件已发送给行业专家,以供他们进行修订和评论。该手册在德国市场上的介绍非常顺利,因此,在德国文本出版后,我们被要求提供英文翻译。英文版已发送给Ispe的GDC委员会进行修订,但未执行我们收到的评论。这是因为英语翻译必须与已经出版的德语一致»。 Ispe DACH小组协调员还解释了-在GDC收到普遍好评之后,该手册的第二版应如何成为Ispe的 良好做法指南。 «该文件现在也可以在欧洲理事会欧洲药品和卫生质量总局(EDQM)的图书馆中获得。 EDQM是《欧洲药典》的编辑,并负责发布合格证书。 Denk进一步告诉我们,我们为此感到非常自豪,因为它反映了Ispe DACH的“遏制手册”的重要性。

正确遏制的关键点

药品的生命周期非常复杂,因此,针对每种情况制定针对具体情况的遏制措施时要考虑许多问题,这些问题必须基于初步风险评估。分析应始终从三个不同的角度并行进行:工人的安全,对暴露极限的评估以及对HPAPIs粉末的爆炸风险的评估。 «进行正确风险评估的基础始终是过程知识以及如何操作可能决定操作员潜在暴露的物质:只有这样,才有可能确定真正有效的保护措施–协调Ispe的Sonia Ricci解释说。意大利使用可燃和高活性粉末的制药工艺安全性工作组-特别是在确定保护和风险控制策略时,需要考虑被操纵物质的数量,接触时间长短以及所用物质的特性。产品,尤其是该物质散布到环境中的能力»。

围堵措施从主要措施开始,与用于操纵该物质的设备的特性有关。次要封闭措施是与建筑物特征有关的措施(即HVAC系统)。 «必须始终将执行操作程序(可能会人为错误)或使用DPI(即防护服或呼吸器)作为附加保护措施–Ispe Italy的前任总裁补充说,永远不会是唯一的一个–因为它们迫使他们在困难的条件下工作»。

整个方法的验证

索尼亚·里奇(Ispe)

根据现行法律,要求雇主通过定期测量空气中物质向环境中的浓度来证明所选密闭系统的功效。 «频率应由针对特定风险定义的分类确定。测量的执行方式由SMEPAC指南(设备颗粒物空气浓度的标准化测量), 索尼娅·里奇(Sonia Ricci) 解释。

确定操作员对HPAPI的暴露风险的更广泛使用的参数是 职业接触限值 (OEL)或 职业暴露带 (OEB)。 EL的值取决于HPAPI的给药途径(口服,肠胃外或通过吸入),并代表在定义为轮班的时间间隔(TWA 8小时)中工作人员可能接触的工作场所空气中的最大浓度。 )或短期暴露(15分钟,STEL限制)。 EL可能会因具体制造情况(包括建筑物,设备和工人)而异。 环保局基于纯物质的毒性,并根据其效力和对工人健康的影响将高活性成分分类为特定类别(表1)。 «要确定特定物质的危害,有些方法参考OEL,而另一些方法则基于风险短语的分类。风险分析方法学通常是指通过吸入接触该物质,并区分固体物质(空气传播的粉末)或液体形式(可能产生蒸气)。 Ricci解释说,在接触接触的情况下,可以使用特定方法进行风险评估。

如何控制风险

良好的风险分析允许设计生产工厂时要考虑适合于提供足够暴露水平的遏制系统,该暴露系统应低于对工人健康有害的已知暴露水平。遏制策略(即一般通风,局部真空系统,在带有开放式或封闭式系统的隔离器中操作)根据其功效等级进行排名。根据欧洲药品管理局发布的指南,对于多产品工厂,还应考虑不同生产活动之间的污染风险。 Ispe意大利的代表进一步解释说:“准则要求进行风险分析,以找出适用于在不同生产之间(如果同时运行)在一定程度上隔离的保护措施,并能有效清洁不同批次之间的生产工厂”。在某些情况下,必须将围堵策略应用于已经存在的工厂,或者自从设计新工厂以来就应该对其进行评估。制药生产正在不断发展,可能是在尚未设计用于操纵HPAPI的现有工厂上管理生产变更。 «如果是这种情况,则应考虑特定的解决方案,同时还要考虑每年的批处理数量。一次性容器系统的使用是适用于现有工厂的可能示例。专家告诉专家,新工厂的设计需要考虑灵活的解决方案来管理未来的生产»。但是,Sonia Ricci还建议始终要考虑的第一个解决方案是在过程中使用毒性较小的物质代替HPAPI。围堵措施的替代方案还可以通过工艺修改来避免工人暴露,例如通过使用预先添加的物质或降低浓度以最大程度地降低风险。还应适当管理工厂的清洁。 «只有在每个生产批次结束时都进行了工厂的高效自动清洁程序(CIP)的情况下,封闭过程才消除了工人接触危险物质的风险。 Ricci解释说,至关重要的是要验证清洁过程,以确保已清洁系统,以避免操作员在工厂维护的以下阶段暴露于危险/有毒物质的痕迹»。雇主还负责告知工人与化学物质操纵有关的风险,并提供有关应采用的管理程序的培训。

密闭金字塔

API效能 EL 环保局
> 100 mg/die 1000-5000毫克/米3 1-几乎没有危险
10-100毫克/天 100-1000毫克/米3 2-中度危险
1-10毫克/天 10-100 mg / m3 3 – dangerous
0.1-1毫克/天 1-10毫克/米3 4-高度危险
< 0,1 mg/die < 1 mg/m3 5-极度危险

 

 

 

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