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高品质的晶体

经过几十年的制药公司以较低的成本购买积极成分的时候,现在逆转了趋势:欧洲精细化学品行业正在基于较高质量的搜查,以获得更高质量的回报阶段,因为它承认低-Cost原料通常是通过一种质量来表征,不足以保证随着时间的推移维护产品特性。在其他欧洲精细化学品制造商中,意大利具有悠长的高层质量和可重复性的传统,以及其药品制作的重现性,以及符合相关的监管要求的重视。

药物发展最具创新性趋势现在集中在配方开发上,对于这些尊重,活性成分的化学纯度只是待考虑的第一步。

Marina Figini

精确的设计和开发活性药物成分(API)的化学物理特性可以代表竞争优势,以便以改善的技术形象,更好的安全性和功效开发成品剂型。 «除了由AIFA检查的监管合规性和GMP应用程序外,我们强烈地相信客户保留。裁缝制造的生产确实是我们公司的良好机会»,讲述了Aschimfarma的质量和产品监管委员会的协调员, Marina Figini 。该协会是Federchimica的一部分,代表了意大利人的活性药物成分制造商。

 

晶体的重要性

Piero Iamartino.

API的固态特征对于制定开发非常重要,并且应该自进程开始以来彻底检查,因为它们可能会影响许多其他产品的特征(图1)。结晶的化学方面并不是唯一一个被认为的,即使历史上也被认为是更相关的。 «结晶过程 - 以及以下磨削和干燥步骤 - 对药物物质的物理特性具有重要影响。其稳定性和药物性能影响:如果晶体化过程被控制和可重复,则活性成分也会具有可重复的特性»,讲述 Piero Iamartino. ,Associazione Farmaceutici Industria(AFI)的成员。

制药法规和准则已经实施了评估API化学型材所需的过程和分析方法。目前没有涵盖其他物理和技术特征,他们的评估仍然基于药典中没有具体细节的半定量测量。

图1.固态的属性(Fonte:Aschimfarma,改编自A. Gazzaniga)

差距是由于这些特性严格依赖于每种药物物质的情况,因此必须为每个技术和制造过程定义。 «必须评估活性成分的化学物理特性和临界质量属性,因为它们会影响成品。例如,从高度可溶性药物物质获得的晶体相对于从不太可溶性获得的晶体具有不同的特征,进一步讲述Iamartino。

利用固态的特征来调整生物等效性的能力可能用于区分品牌产品相对于泛型,或扩大专利的生命。在科学文献中报告了许多例子,描述了产品的产品显然相同,药品的定性和定量组成,但产生了不同的治疗反应。该行为与活性成分的固态性质的差异相连,例如不同的微疗化程序。

非等效配方的实例

由科学文献广告中取出的一些例子,其描述了由于具有不同的活性成分(多态形式,多态性,溶剂化物)的体重形式的制剂的非等价性:

  • Novobiocin(1960)
  • CAF Palmitate(1967年,1980年)
  • 氨苄青霉素(1968年,1981年)
  • Chlortetracycline(1974)
  • Amobarbital(1981)
  • 6-巯基嘌呤(1981)
  • 苯丁基酮(1984)
  • Indomethacin(1987)
  • Cimetidine(1987)
  • Carbamazepine(1992,2000,2003)
  • 催产素chlorhydate(1999)

Fonte:Aschimfarma,改编自A. Foppoli

«在过去只是药物和其合成路径获得专利,对多态性的重视不太关注。可以绕过专利,深入研究活性成分,并以不同的物理概况和相对于发起者的性能寻找新的多态性物质。今天制药公司缴纳更加关注和全部专利。在知识产权保护前进行多态性的调查,加入Marina Figiini。

竞争优势

为量身定制的结晶和完成能够满足客户特定需求的制定新工艺的能力可能代表API供应商的竞争优势。这种能力呼吁深度专业知识和高级技术设施,加上良好的态度来接受挑战并确保客户满意度。

新方法需要化学,制定,生物制药和过程的能力之和,以尽快确定该过程的关键要素和可用的解决方案,以确保活性成分的稳定性和治疗性能。

«以可重复的物理和技术特征为特征的活性物质的生产是供应商根据良好制造实践工作的必备。 Aschimfarma的会员承认与客户一起定义固态的关键参数的重要性。这允许定制制造的活性成分,我们的欧盟竞争对手可能无法实现»,告诉Marina Figion。

«根据结晶过程,必须在活性物质的基本特征和那些之间进行区分。第一个对生物制药方面的影响,后者对成品制造的技术方面»,加入Piero Iamartino。

精细调整过程

平滑度是一种特征基础,以便在制剂中获得药物物质的均匀分布,并且它受晶粒的粒度的影响。在药物生产的发展过程中,以及特定的浅表面积(SSA)以及适当的网状序列的使用,应考虑统计学和中等等同的直径,这可能影响调节水平(网格序列) (微米):2000> 1400 > 1000 > 710 > 500 > 355 > 250 > 180 > 125 > 90 > 63 > 45).

API制造的量身定制的方法并不一定意味着要管理更复杂的过程。 «晶体化条件的修改,例如,需要改变授权档案和药物主文件。供应商必须评估其对客户要求的商业利益。还可以采用活性成分的粒度或物理特性,例如微疗化,研磨或啮合。 ASChimfarma委员会的协调员表示,API的持续特征允许客户在没有问题的情况下工作。

药物与惰性组分的共析出将药物与碳酸盐产生共晶体。 «食品和药物管理局因化学过程而认为共晶,而对于欧洲医药机构,它是药物过程的一部分 - Piero Iamartino解释说。 - 与纯API的晶体相比,共晶可能具有非常有趣的生物制药。这是解决药物物质的化学物理特征问题的可能方法。

制造业的新方法

与批量制造相比,连续过程正在成为更好地控制活性药物成分的固态性能的重要工具(图2)。

图2. Vantaggi del Processo Continuo di Produzione(Fonte:Aschimfarma改编自B. O'Sullivan)

«这种方法允许更好地表征结晶过程。它采用过程参数,以优化它们:因此可以识别药物用途的最佳晶体的性质,并微调结晶过程。工业过程已经可用。连续过程可能还可以防止需要整理程序,因为晶体的粒度已经明确定义»,添加Iamartino。

还需要稳健的分析方法并行需要,以监测制造过程和药物物质的最终质量。过程分析程序(PAT)代表了解决此问题的可能解决方案,因为它们总结了用于连续识别和测量关键过程参数的几种分析技术。 «PAT是应用于结晶的质量逐项方法的关键要素之一。设置质量目标,然后运行风险分析。 PATS允许监测成核,晶体的生长,粒度和多态性存在。到目前为止,决定采用帕特程序是单一公司的责任»,进一步增加AFI的会员。

使用PAT程序的影响也对制造过程的全部质量保证概况,可能影响档案的验证和监管批准。 «可以纠正设计空间内的反应。基于三批生产的传统方法已经超越:验证现在是流程开发的一部分,并要求监测制造期间的关键参数的遵守情况»。

该过程的临界点是能够确保化学开发,制定开发和制造之间的生产性对话,以便于从r的技术转移&d生产。 «活性成分的供应商必须意识到与获得所需配方相关的需求。 Pharaceical Company必须定义规格的范围,允许可重复的配方»,FIGICICINALIONAL。

监管机构采用质量逐设计方法。 «采用这种方法时,监管评估不太严重:与当局的对话允许在高质量的API和药品市场上提供可用性,作为活性成分的特点,制剂和过程很好。现在没有义务采用质量依据。这种方法可能最初看起来更具挑战性,但它意味着更好地了解该过程,从而降低了监管和制造水平的成本,因为需要干预以保持在最佳条件下的效果高度减少»,请告诉FigiCi。