CAR-T细胞疗法的监管挑战

一流的新 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞疗法 –诺华的Kymriah™(tisagenlecleucel,CTL019)适用于患有难治性或复发至少两次的B-ALL细胞的儿童和年轻人-已于2017年8月获得FDA批准。

新方法基于 自体T细胞重编程通过插入白细胞病,通过编码能识别癌细胞和表达特定抗原(CD19)的其他细胞的分子的病毒载体,从患者体内获得白细胞介素。一旦施用于患者,CAR-T细胞就有可能 识别并结合癌细胞 以及表达特定抗原的其他细胞,这是引发直接细胞死亡的过程。

复杂制造的挑战

Kymriah的 静脉输液悬液 通过一个复杂的过程开始 医院,收集患者的血液中含有T细胞,然后继续 cGMP设施 重新编程,质量和批次控制的地方,最后在 医院 对患者进行治疗。据诺华公司称,市场上的第一批CAR-T细胞疗法将在新泽西州诺华莫里斯平原的工厂为每位患者生产。的 集成制造和供应链平台 它在全球范围内运作,并管理许多关键步骤,包括病毒生产,基因修饰,细胞扩增,质量控制和分析以及细胞的低温保存。

细胞高度变异 来自不同患者的药物在此途径上带来了许多技术和法规挑战,例如 规格表征 最终产品。批次失败是CAR-T电池制造中的具体可能性, 根据雪莉·巴蒂多(Shirley M. Bartido)签名并发表于 细胞&基因疗法见解.

制造要求不仅仅是最小的操纵 该论文认为(MTMM)在电池产品上, 因此,《公共卫生服务法》(PHSAct)第351条对它进行了规范。该文件还报告了与细胞疗法开发有关的美国和ICH指南的详细信息。

根据Frederick L. Locke和Marco L. Davila的社论, 生物疗法专家意见 (您可以在这里访问它) 加速批准 这种疗法的基础是 替代端点.

因此,它需要一个深 上市后发展阶段,包括新的试验和监视活动,以定义该疗法的发病率,死亡率和功效,以及与标准抢救疗法相比的总体存活率。其他需要进一步注意的地方是 生产失败率 自体CAR-T细胞的影响 病毒类型 (慢病毒或伽马逆转录病毒)用于重新编程。雪莉·巴蒂多(Shirley Bartido)还证明需要测试是否有 复制感受态逆转录病毒 (RCR)在用病毒载体转导T细胞的过程中。载体传递的预期修饰通常使用 基因编辑 技术,这是需要进一步关注与目标相关的不良影响的另一点。根据Bartido所说, 传统的临床前药代动力学  对于这种治疗方法以及使用动物模型来确定细胞毒性,研究通常是不可行的。

在典型的风险中 临床发展 对于CAR-T细胞疗法(与标准疗法有显着差异),Bartido确认了单次给药后生物活性延长的潜力,免疫原性的高潜力或需要相对侵入性的程序来管理该产品的潜力:所有方面从早期临床开发的开始就一直牢记。洛克和达维拉估计,美国每年约有10,000名患者正在接受这种新疗法,这一数字需要解决可能出现的新疗法。 罕见但潜在的严重毒性。朱诺疗法报告 在JCAR015疗法的第二阶段“火箭”试验中,有5例因脑水肿死亡,最终导致死亡.

评估和管理准则 CAR-T细胞相关毒性 Lee等人已经报道了其中的一些。 (血液 2014; 124:188–95) 和Brudno等。 (血液 2016; 127:3321–30)

细胞疗法认证基金会 (事实)联合认证委员会ISCT – EBMT (JACIE) 共同开发 免疫效应细胞治疗的国际标准,其中包括CAR T细胞疗法。洛克(Locke)和达维拉(Davila)建议,即使不是强制性的,认证也可能代表一项 质量标识符 对患者,付款人和制造商保证都有用。

长期安全监控可能会受益于 生物样本的保存:该文件建议了几个已经存在的数据库,例如其中一个 C.W. Bill Young细胞移植计划  和 干细胞治疗结果数据库 (SCTOD) 作为示例,制造公司外部可能的存储库。

创新的财务影响

CAR-T细胞疗法目前在美国可用,并且只能由 认证治疗中心网络 由诺华公司成立。 FDA还批准了 风险评估和缓解策略 (REMS)for Kymriah,以告知和教育医护人员有关可能与治疗相关的风险。根据Bartido的说法,细胞因子释放综合征(CRS),巨噬细胞活化综合征(MAS),靶标外肿瘤毒性,神经毒性和TL是最常见的 不利影响.

诺华制药表示,与Medicare和Medicaid Services(CMS)的新合作将专注于提高当前法规要求的效率, 提供访问 在基于适应症的定价基础上向患者提供。付款应基于结果。

 

 

 

 

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